付巧妹:成为古遗传学家 在偶然与幸运之外

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从“小镇女孩”到屡屡改写古人类史,蜚声国际的古遗传学家,虽然看起来是一个“改命”般的故事,但付巧妹不怎么相信命运。虽然总是拒绝一个个“安稳”的选项,选择冒险,也大都冒险成功,但追求、智慧、勇气与付出,都是比幸运更值得讨论的事。“我从哪里来?我是谁?我要到哪里去?”这是值得所有人思考一生的母题。


回忆起科研做出某个发现的快乐,付巧妹用“狂喜”描述——非常高兴,好像什么都可以忘掉。

但科研更像是一场马拉松长跑,古遗传学学科尤其少见即时的快乐,研究者更要习惯的是在漫长积累后的延迟满足。攻读博士的前三年,付巧妹“几乎没有什么大的成果”,在第四年时才“砰砰砰”地连续出了一些成果,不过直到现在,一些领域内的同行发表文章,还会在致谢中加上付巧妹的名字,因她的研究对后来的研究有启发性作用。那幅冰河时代欧洲人群的遗传谱图,被一些同行戏称为“巧妹图”。


撰文 | 徐竞然

责编 | 李珊珊


成为古遗传学家,小时候的付巧妹从未想过。


即使现在几十次地出现在《Nature》、《Science》的作者栏里,即使古DNA领域里,她的研究成果常常和“首次揭秘”、“重新改写”等词连在一起。


虽然儿时就对数理化感兴趣,且因为“又有抽象的逻辑,还有具体的现象”而格外喜欢生物,不过搜刮起童年的所有记忆,付巧妹几乎也想不出任何学习的场景。“每天都很忙,忙着玩”。

出生于江西的小县城,在乡间长大,上山爬树,和小伙伴跑了好远好远的地方摘果子、采野菜、下河玩水、抓小鱼小虾。自由是童年的底色,玩是要紧事。“作业啪啪写完,数学题只写个答案,单位、过程和’解’字统统省了,写完就去玩”。


关于要成为什么样的人,做什么样的事,获得什么成就,儿时的付巧妹很少考虑,“开窍晚,好像在另一个世界观察自己”。


觉醒在17岁。面对一条安稳道路的召唤——师范毕业后,被分配成为一名小学老师,付巧妹突然不想过一种“凝固了的,能看见的生活”,她想,要有趣,有意思,要做让自己兴奋的事。


01


我从哪里来?


“我是谁?我从哪里来?要到哪里去?”这是悬挂在人类头顶的永恒的问题。人类的起源与归宿,既藏着族群生命本质的奥秘,也隐喻着个体的自我意识与选择。


如果将地球迄今的46亿年历史压缩成一天,人类在最后的38秒登场,以毛茸茸的南方古猿身份。随后的剧情狂飙突进,倒数第15秒,直立人学会了用火和制造工具,将将直立行走,倒数最后2秒,智人的踪迹已遍布地球的每一个大陆,最后0.1秒,人类的第一个文明才匆匆建立。

在时间的另一种尺度下,文明更迭在须臾之间。蒸汽机、电话、互联网……这些人类看来巨大的里程碑不过是长路上的一粒微石。


若将地球历史想象成荧幕上的纪录片,人类的故事将因进展过快而闪成一片花白,细节失落,脉络模糊。


但人究竟何以为人?共存时间里,灭绝的古人类和早期现代人如何互动? 现代人又是如何一步步演化而来?很多年后,从事古DNA研究的付巧妹,探寻着“最后38秒”里一些待解的谜题——利用远古人类的DNA了解当时人群的遗传关系,揭示人类演化过程中的细节。


因为搞不清“从何而来”,人类就像在黑夜中独自立于崖边,前路不可测,来路漆黑一片。为了给回望过去点一支“手电筒”,2013年,付巧妹曾共同开发出古DNA捕获技术,将现代人的DNA做成一个吸铁石般的引子,突破古代人类DNA被环境严重污染,利用率不高的困境,将仅占0.03%的人类DNA从含有大量土壤细菌DNA的杂质中吸附、富集并“钓取”出来,使得大规模开展古代人类全基因组研究成为可能。


借助古DNA捕获技术,她第一次准确推算出现代人与尼安德特人发生基因交流的时间;成功为一个4万年前的“现代人”寻亲。依靠从下颌骨中获取的微量古DNA信息,她判定这个“现代人”的曾曾曾祖辈之一就是已灭绝的尼安德特古人类。


不过这种解谜游戏,见证者早已随风而去,永远不能有裁判斩钉截铁地宣布正解。真相在修正中厘清,也因此,突破性的发现意味着颠覆前人的参考答案。


从一块4.5万年前的早期现代人化石中获得基因组序列,付巧妹发现了人类迁徙时“走出非洲”的路线并非只有单一南线,而是存在着“北线蹊径”等多种路线的可能,呈现更复杂的局面。而后,她绘制出翔实的冰河时代欧洲人群的遗传谱图,被评价称“重写了欧洲最早的现代人类历史”,震动欧洲。她发现,欧洲人标志性的蓝色眼睛并非古而有之,冰河时期的欧洲人,在很长一段时间内都是暗色皮肤和棕色眼睛,颠覆了人们的日常认知。

而付巧妹所做的,所有古DNA领域学术研究,皆始于2009年。


那一年,付巧妹前往德国马克斯·普朗克进化人类学研究所攻读博士,这是无数古DNA研究者心中的学术圣地。师从古DNA领域泰斗,那位在学生时期就偷偷克隆了千年木乃伊的古DNA,继而开创古DNA领域的著名传奇大佬斯文特·帕玻。


而数年前,17岁的付巧妹,这个江西县城的小姑娘还正面临着人生中的第一个重大选择:师范毕业后,是就着最后一届包分配的东风,顺着父母的期望,做一名教师?还是拒绝铁饭碗,读高中、考大学?


02


我是谁?


不是觉得教师不好,这是她熟悉的职业,付巧妹的父亲就是一位教师。何况千禧年左右的师范并不好考,往往成绩优异的学生才能考上,那时的“铁饭碗”更是一份让很多人艳羡的体面工作。但付巧妹有自己的想法,“不想过一种凝固了的,能看见的生活”。


在此之前,对还没“开窍”的她来说,很长一段时间都觉得“做什么都行”。


不过闲暇时读过的小说,那些经典的世界名著展现了一种更广阔世界的图景。对于改变,现实世界也提供了若干参考:师范不教授英语课程,但身边总有好学的同学就着公共卫生间里彻夜不灭的灯光整宿地学习,为高考准备,甚至自学大学内容。班主任自考出了心理学的博士学位。一位毕业后做了中学老师的学姐重回师范,给学妹们排舞,能编出很美的舞蹈。


“觉得大家都不可思议的厉害”,师范毕业前的最后两个月,付巧妹开始反思,“我的人生就要这么过吗?一辈子都要这样过吗”。心里有个声音告诉她,“不想要现在的生活,想要另一种”。


饭桌上,付巧妹向父母提出想读高中,去高考。母亲表示支持,父亲没阻止。她了解父亲的顾虑,希望她找一份稳定的工作。父亲揣着许多家长共有的担忧,一个女孩会不会后劲不足?初中理科学得好,高中理科是否也能学好?


“没有阻力是很关键的”。成年后,已有一些成就与阅历的付巧妹也说不清,如果那时的父亲不同意、或是严厉地拒绝,她还会不会坚持。她感谢,父母没有用经验把她“拽”回去。


但“开窍”的确是从17岁开始。就像父亲告诉她的那样——所有的选择都要你自己做决定,无论做什么,选什么都不要后悔,想一个最差的结果,是不是失败了也能承受。


长大后再回望,那是冒险的序章。


坐进高中教室,英语三年没碰过,新知识潮水般涌来,狂补短板,全凭自学。学习任务重,一个月内,付巧妹瘦了20斤,但她觉得“充实,快乐,兴奋,脑子动起来了”。


那个“爱玩”的女孩自发地“刻苦”了。


“说喜不喜欢太抽象,那看自己兴不兴奋”。当时,对新生活的向往让她兴奋,如今,从事古DNA研究后,曾有同事问她“付老师,你就不知道休息吗?”她答,“充足的睡眠就是休息”。


高中生活在紧张高强度的复习中结束,付巧妹考取了西北大学的文物保护技术专业。这并非一门“纯粹”的考古专业,以化学为主,数学、物理、计算机等课程都在修读范围内。虽然毕业论文做了化学有机材料改性分析,但付巧妹念念不忘“生物”研究,面对本校递来的保研机会,她再次拒绝了。


03


只要出现,必然能被发现


“何必,何苦?”亲戚、老师劝她。但选择权依然在她。


如何选择?付巧妹问自己四个问题:自己到底要什么?现有的,愿不愿意做?如果有另一种,哪怕还不知道具体会是什么的,愿不愿意尝试?如果尝试失败了,能不能承受?


“如果都是肯定的,那就往前冲。”

虽然总是拒绝通常意义上更稳妥的道路,选择另一种有点“冒险”的小径,但付巧妹不愿过多强调“选择”。在她看来,只讲选择太轻飘飘了。“承担”比“选择”重要,思考“究竟适不适合,能不能冲”比一昧歌颂“冲一冲的勇气”更有价值。高考前,付巧妹甚至想过“考不好,大不了回家种地”。


重新加入一百多万人的考研大军,她成功考取了中国科学院的硕士研究生,从事骨骼研究,通过骨骼的化学元素来了解早期人群的食谱。

“摸索,如果觉得不适合,那就换,最后总会走到一条你觉得有趣、有意义的路上。”


不过即使“幸运地”摸索到了,“那也不是运气”,付巧妹强调。

要迅速、精确地解决问题。不躲避、不找理由、也不选择性忽略,直击根源,而最重要的是:“要面对自己觉得难以面对的事情”。事实上,比起技巧,付巧妹觉得,坦诚面对自己更需要勇气。


高中语文作文不好,付巧妹每两星期练一篇;大学之初的一次演讲,上了台,脑子一片空白,预期的内容,付巧妹只讲了三分之一。但随后的一次演讲里,风度自信,内容生动,她的进步让辅导员惊讶。到了德国求学时,一些需要摸索的,某些节点有些难度的实验只有她能做成,付巧妹因此被实验室同事称为“Magic Fu”。


但“Magic Fu”自称,不是个细心的人。只是因为“知道自己粗心,才更谨慎”,她很少提及实验所面临的重重压力。


化石的形成是件困难的事。生物必须死在“恰当”的地方,历经无数次地球演变而不被剧烈损坏,还要在亿万年后再次被“有缘人”发现。据统计,大概每10亿根骨头,只有1根能变成化石。推测史前故事,支离破碎的古代人类遗骸是仅有不多的线索。数万年前人的一小撮骨粉,藏着人类迁徙、人群演化与人类文明的无穷秘密。2010年,付巧妹参与的国际团队就根据一个古人类的一个小手指的少量骨粉,发现了未知古人类丹尼索瓦人对大洋洲及东亚人群的一些遗传影响。


材料宝贵,实验的容错率为0,“失败再来一遍,是不能承受的后果”。


一次实验到凌晨两点半,付巧妹才爬回家,躺在床上,她脑子里又习惯性地闪回实验进程,复盘步骤推到关键之处,稍有凝涩,她一个激灵弹起来,“刚才是怎么做的?会不会对结果有影响?有什么影响?”再次确定无误,付巧妹才安然睡下。


科研需要足够的严谨。更何况,她的研究往往因刷新了科学界对古人群的认知,而被同行们放到聚光灯下详查每个细节。


2015年,《Nature》刊登了一篇以付巧妹为第一作者的文章《一名拥有近代尼安德特人祖先的罗马尼亚早期现代人》,此文更新了以往学界认为的——尼安德特人在5万年前和现代人有基因交流的观点,将发现现代人与尼安德特人基因交流时间向回拉了近1万年。


但从研究过程来看,这项研究曾 “饱受质疑的”。

从洞穴中发掘出的一个下颌骨,主人竟然就是见证古人类与现代人姻亲交流的混血儿——曾曾曾祖辈之一就是尼安德特人?这样的几率,似乎实在太小。得到结果之初,付巧妹就怀疑,是否是样本的DNA被污染了?

DNA污染是古DNA研究的经典难题。因为有机质能为微生物提供食物,人体的血肉与骨骼便成了微生物的“聚集地”。长久岁月里,高度降解的古人类化石早已被微生物“重度污染”。例如,在北京房山发现的一根腿骨,虽然是一位距今4万年前的田园洞人的“零部件”,距今4万年前的田园洞人的腿骨,但经测量,从腿骨里找到的人类 DNA含量仅占0.03%。除此之外,若发掘研究中稍有不慎,化石也会沾染现代人的DNA。

反复验证后,结论无误。求证任何不确定性,否定到不能再否定,自己给自己找茬,这是付巧妹做科研的风格。


不过,面对如此精妙的结果,甚至连大Boss斯文特·帕玻都怀疑,“是不是搞错了?”

增加数据量,调整实验方式,几个月的验证后,付巧妹给出的回答是“绝对没问题”。


强行诗意的说法是,在地下埋藏了数万年的失落尸骸,冥冥中终于遇到了能读懂它尘封故事的人,跨越古今,血脉的秘密得以展露。但关于宿命与等待,都不是付巧妹喜欢的表述。她将其归为一种统计学上的概率问题——“只要出现,必然能被发现,只是谁发现,什么时候发现而已。”


(我们)需要的不是偶然与幸运,如何在大量污染里找到有用有效的信息,非常困难,而常规的研究很可能错过这样有价值的结果”。


04


要到哪里去


初到德国求学,付巧妹压力颇大。体重也证实了这一点,如高中时一样,这一年,她又瘦了二十斤。


在马克斯·普朗克进化人类学研究所,挑战与机遇并肩而至。和国内不同,攻读马普所的博士更像是工作,前半年试用,每年都有考核,考核不过便会被淘汰,她“学得小心翼翼”。


看起来都是“考古”,研究的都是“骨头”的事,实则千差万别,对那时仅拥有文物保护学与体质人类学研究背景的付巧妹来说,在古DNA或基因组研究上,她是彻底的“小白”。组会上,团队们讨论尼安德特人基因组序列草图,她犹听天书一般,“非常痛苦”。即使过去近10年,再回想当时,也是扎实的苦涩。即使后来她才知道,那样成熟的内容任哪个新人来听,谁听谁痛苦。


“要做什么?看文献,做实验,思考,去真正地探索”。付巧妹消沉不了太久。


进组一个月,先打基本功,成摞成摞地读文献,边读边琢磨,实在消化不了的,主动求教,怕频繁请教打扰别人,付巧妹常攒着一个礼拜的问题请教师兄,一问问几十个。文献里有人用数据分析,她觉得有意思,想“试试看,玩一玩,做一做”,于是自发捡起来大学的数理知识和编程。


而彼时,她感兴趣的领域,正是古DNA研究的风口。第二代DNA测序仪的出现带来了大量的信息,如何挖掘、处理大批量数据成了研究的重点、热点与痛点。古DNA研究领域甚至因此重新洗牌,“所有人都在过渡阶段,没有人知道何去何从”,想迎风而起,不被甩下,不能害怕、设限,必须重新学习、研究、适应。


即使没有古DNA或基因组经验,付巧妹也和其他人站在了同一条起跑线上,她飞速学会了如何从远古骨骼中采集微量DNA样本,掌握了用以分析数据的演化遗传学、生物信息学和计算机编程。


本科时代编程和数学知识的积累,恰好助她打开了局面,踏上DNA研究信息大爆炸的列车,疾速奔驰是时代对参与者的慷慨赠予。


于是,抵德短短4个月,付巧妹便因“吸收能力强,而且不仅是被动接收,还能自主互动”,迅速得到导师认可,被批准正式开始攻读博士。


在接受《Nature》杂志采访时,导师斯文特·帕玻称她为“最棒的学生之一”。2012年,当研究所拿到那块4.5万年前的腿骨化石,尚未确定如何研究时,一向对早期现代人感兴趣的付巧妹主动提出研究问题,做估算,列计划,给出解决方法。也因此,付巧妹成为了该项目的负责人,在她之前,几乎没有学生给重要项目“挑大梁”。


当《Nature》杂志把付巧妹评选为“中国十大科学之星”之一,并被评价“帮助重写了欧洲最早的现代人类的历史”时, 她已经在中科院古脊椎动物与古人类研究所组建了一支具有国际化水准的研究团队,专心运营自己在这里建立的,具有亚洲最高水准的古DNA实验室。


早前几年,古DNA领域内的国际研究极不平衡,德国的马克斯·普朗克进化人类学研究所、美国的哈佛医学院等顶尖实验室,长期主导着领域研究。付巧妹感到一种“国人的责任感”——要书写自己人群的历史,寻根亚洲人类的祖先。


2017年,基于中国四万年前的田园洞人基因组,付巧妹为东亚人群古DNA研究打开局面,揭示了东亚史前人群的多样性及遗传历史的复杂性,也突显出对东亚更多不同时期、不同区域的人类样本进行采样研究的迫切需求。


2020年,通过大规模捕获测序中国南北方人群的古基因组,付巧妹逐步揭开了东亚,尤其是中国史前人群南北格局、迁徙扩散及遗传混合历史的面纱。


不同于欧洲人群不断被外来农业人群的迁徙加入而“换血”, 我国南北方人群虽早在9500年前已经分化,但南北方同期人群基本呈同期演化,这意味着,中国的南北方人迁徙互动没有受到明显的外来人群影响,主要是内部人群间的互动交流。付巧妹推断,这可能与我国是稻作和粟作农业的独立起源中心有关,不需外来人群带来农业,就能较好地自给自足。


围绕着染色体、DNA和基因,却拥有着远超生物领域的意义,古遗传学研究还是剖析社会互动、族群结构与人类文明的一个切面,“搭起框架,可以探讨它与人类社会发展融合的诸多交叉”。


科研中的未知让付巧妹痴迷,“人类本来就是一个未知,未知创造文明”。


05


永远不要固化


一些刻板印象中,遥远艰涩的古遗传学学科常被评点为“不怎么有经济价值,和业务等实在的功用没多大关系”。


但在古遗传学家眼中,如果全以经济价值来评判是件“太可怕”的事——“人类社会可能就不存在了。”


虽然人类的迁徙通常是为了趋利避害,更好地生存。但研究结果已显示,至少早期人类很可能是辐射着进入到亚洲,并非只有一个“最快、最短、最方便”的单一路径。古笛、雕像……种种出土的工艺品遗迹也是极好的证明,除了活下去,古代人类还有精神需要。


研究数万年前的人类演化,专业上的经历带给付巧妹思考思考:“永远不要固化,不要基于现有的经验去判断”。至于远古人类的更多意义,付巧妹觉得——永无定论。

“不要有太多的功利心,(如果)很多事要是能解释出来究竟怎么有用,那已经是基于一个框架里‘狭隘’的评判了”。


在高中,多读了三年师范的付巧妹曾被淘气的高中男同学嘲笑“比同学们大两岁”。不过,人生中没有弯路,师范里,她学了音乐、画画、篮球……习得了“为人师”的素养,如今在教导硕士生、博士生时仍然受益,“只要做有意思的事就不算虚度”。


同样,史前人类的迁徙,几万年前的人类特征,关于人类演化进程,再恢弘庞大的命题都要碾进如今日复一日的研究中,一点点推着完成。迄今最长的一项研究,付巧妹进行了8年,仍在继续。


在浩如烟海的遗传信息里挖掘、筛选并解析有效信息,就好像在没有指示的情况下去森林里寻宝。问题与答案都满载着不定向。可以关注群体的特征,如古代人有什么特点,但太大的问题使人迷失;也可以侧重个体的信息,如这个人的眼睛是什么颜色?但还要警惕,太小的问题难以抓住。


那么,终极目标是?

将古代人类基因组所有的重要性全部挖掘出来,没有错漏。就好像在没有病历的情况下,检查出一个人所有的疾病既要全面,也要精准。


慢慢厘清人类演化的历史脉络,绘制出一幅完整的人类演化谱图,是所有古DNA研究者共同希冀的梦想。“另一个梦想是希望有生之年找到属于东亚人自己的,特有的古人类。”付巧妹说。


当然,付巧妹也有很多再近一点的目标:东亚人究竟经历了什么,形成了现在这样的格局?是什么使东亚人的毛发、皮肤与欧洲人产生了区别……


如同付巧妹所喜欢的攀岩——大目标是懵懂的登顶,小目标则是眼前,力所能及范围里,可行的,能够摸索到的一颗颗小石头,一次只能踩一处,但连续延伸着就可以走很远。


那是她在德国与同事们交往时收获的爱好。来源于远古人类在岩间的翻转腾挪,这项被称为“岩间芭蕾”的运动,需要技巧,也需要冒险精神。


攀到了高处,再次回望,才能看到一些来路上不曾发现的风景。

“不必在意眼前的事到底要有什么意义,唯一要想的就是:你内心深处最想做的事,是不是一直在坚持?”付巧妹说。

参考文献:

1.《万物简史》

2.《把地球46亿年历史压缩到一天,最后一分钟人类才出现》

3.《张弥曼:只属于极少数人的夜晚》

4.《中科院古DNA研究专家付巧妹:谁不曾有科研的迷茫期?》

5.《付巧妹做客墨子沙龙:古人类对于现在人群的影响》

6.《跟着DNA“神探”来一场寻根之旅:中国科学家揭开南北方人群迁徙与混合之历史》


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